Od bakterii glebowej do nowoczesnej onkologii. Jak działa bleomycyna i dlaczego elektrochemioterapia tak skutecznie niszczy nowotwory?

Większość osób kojarzy antybiotyki z leczeniem infekcji bakteryjnych. Niewiele osób wie jednak, że niektóre substancje wytwarzane przez bakterie znalazły zastosowanie również w leczeniu nowotworów. Jednym z najbardziej interesujących przykładów jest bleomycyna – lek odkryty w bakterii glebowej Streptomyces verticillus, który dziś stanowi podstawę jednej z najciekawszych metod miejscowego leczenia nowotworów, czyli elektrochemioterapii (ECT).

Historia bleomycyny pokazuje, jak rozwiązania wypracowane przez naturę mogą zostać wykorzystane w nowoczesnej medycynie i weterynarii.

Wojna, która toczy się pod naszymi stopami

Gleba jest jednym z najbardziej konkurencyjnych środowisk na Ziemi. Na kilku gramach ziemi żyją miliardy bakterii, grzybów i innych mikroorganizmów, które nieustannie rywalizują o wodę, składniki odżywcze i miejsce do życia.

W tej walce wiele bakterii produkuje tzw. metabolity wtórne – związki chemiczne, które nie są niezbędne do ich wzrostu, ale zwiększają szanse przeżycia. Dla jednych są to substancje hamujące rozwój konkurencji, dla innych toksyny uszkadzające błony komórkowe lub materiał genetyczny przeciwnika.

Jedną z takich bakterii jest Streptomyces verticillus. Wytwarza ona bleomycynę – cząsteczkę zdolną do uszkadzania DNA innych komórek. Dla konkurencyjnych mikroorganizmów oznacza to zahamowanie podziałów lub śmierć, a dla producenta większą szansę na zdobycie dostępnych zasobów.

Powstaje jednak oczywiste pytanie: skoro bleomycyna uszkadza DNA, dlaczego bakteria nie niszczy własnych komórek?

Jak bakteria chroni się przed własną bronią?

Produkcja tak silnej substancji wymaga odpowiednich mechanizmów ochronnych. Streptomyces verticillus wykształcił dwa główne sposoby zabezpieczenia.

Pierwszym jest białko BLMA, które wiąże cząsteczki bleomycyny i uniemożliwia im kontakt z DNA. Można je porównać do specjalnego futerału, w którym bakteria przechowuje własną broń.

Drugim mechanizmem jest enzym BlmB, który chemicznie modyfikuje bleomycynę, zmniejszając jej aktywność. Dzięki temu bakteria może produkować toksyczny związek, jednocześnie chroniąc własny materiał genetyczny.

To bardzo eleganckie rozwiązanie ewolucyjne. Organizm, który wytwarza skuteczną broń, musi równocześnie posiadać system zabezpieczający przed jej działaniem.

Dlaczego bleomycyna działa na komórki nowotworowe?

Komórki nowotworowe nie posiadają bakteryjnych mechanizmów ochronnych. Gdy bleomycyna dostanie się do ich wnętrza, może rozpocząć swoje właściwe działanie.

Nie dzieje się to jednak od razu.

Największym ograniczeniem bleomycyny nie jest jej siła działania, lecz transport przez błonę komórkową. Cząsteczka jest stosunkowo duża i hydrofilowa, dlatego bardzo słabo przenika przez lipidową błonę komórek. Oznacza to, że po podaniu leku tylko niewielka jego część dociera tam, gdzie powinna działać – do wnętrza komórki.

To właśnie dlatego sama bleomycyna, mimo ogromnego potencjału biologicznego, nie zawsze osiąga taką skuteczność, jakiej można byłoby oczekiwać.

Co dzieje się po wejściu do komórki?

Jeżeli bleomycyna pokona błonę komórkową i dotrze do przedziału jądrowego, rozpoczyna się seria bardzo precyzyjnych procesów.

Cząsteczka wiąże się z DNA, a następnie tworzy kompleks z jonami żelaza (Fe²⁺). Po związaniu tlenu powstaje wysoce reaktywny kompleks, który nie uszkadza DNA przypadkowo, lecz działa bezpośrednio w miejscu związania.

Dochodzi do utlenienia fragmentu deoksyrybozy – cukru budującego szkielet DNA – co prowadzi do pękania jednej lub obu nici DNA.

Dla komórki oznacza to alarm najwyższego stopnia.

Uruchamiane są mechanizmy naprawcze z udziałem białek ATM, ATR i p53. Jeżeli uszkodzeń jest zbyt wiele, komórka przestaje się dzielić i uruchamia programowaną śmierć, czyli apoptozę. W innych przypadkach może dojść do katastrofy mitotycznej lub trwałego zatrzymania podziałów komórkowych.

Najważniejsze jest jednak to, że wszystkie te procesy mogą zajść dopiero wtedy, gdy bleomycyna znajdzie się wewnątrz komórki.

Mechanizm działania bleomycyny – co dzieje się wewnątrz komórki?

Bleomycyna jest lekiem o wyjątkowym mechanizmie działania. W przeciwieństwie do wielu innych cytostatyków jej skuteczność nie wynika z hamowania pojedynczego enzymu czy jednego szlaku metabolicznego. Celem bleomycyny jest materiał genetyczny komórki, czyli DNA. Paradoksalnie jednak największym ograniczeniem tego leku nie jest jego aktywność biologiczna, lecz trudność w dotarciu do miejsca działania. Po podaniu do organizmu tylko niewielka część cząsteczek bleomycyny przedostaje się do wnętrza komórek. Jest to związane z jej budową. Bleomycyna jest dużą, hydrofilową cząsteczką, która słabo przenika przez lipidową błonę komórkową. W niektórych komórkach uczestniczą w tym procesie wyspecjalizowane transportery, takie jak SLC22A16, jednak nie występują one we wszystkich tkankach i nie tłumaczą całkowicie transportu leku. W praktyce właśnie błona komórkowa stanowi główną barierę ograniczającą skuteczność bleomycyny.

Jeżeli cząsteczce uda się przedostać do wnętrza komórki i dotrzeć do przedziału jądrowego, rozpoczyna się właściwy mechanizm działania. Bleomycyna wiąże się z DNA, a następnie tworzy kompleks z jonami żelaza (Fe²⁺). Dopiero taki kompleks staje się biologicznie aktywny. Po związaniu tlenu dochodzi do powstania bardzo reaktywnej formy zdolnej do przeprowadzenia lokalnej reakcji utleniania.Co istotne, bleomycyna nie działa jak „wolny rodnik” niszczący wszystko wokół. Reakcja zachodzi bezpośrednio przy związanym fragmencie DNA. Aktywny kompleks odbiera atom wodoru z deoksyrybozy, czyli cukru budującego szkielet DNA. Powoduje to uszkodzenie jego struktury i prowadzi do pęknięcia jednej lub obu nici DNA.

Dla komórki oznacza to uruchomienie systemów alarmowych odpowiedzialnych za kontrolę integralności materiału genetycznego. Aktywowane zostają białka ATM i ATR, które oceniają rozległość uszkodzeń i próbują uruchomić procesy naprawcze. Jeżeli liczba uszkodzeń przekracza możliwości naprawy, do działania włącza się między innymi białko p53, nazywane często „strażnikiem genomu”. Jego zadaniem jest podjęcie decyzji, czy komórka ma jeszcze szansę na przeżycie. Jeżeli uszkodzenia są zbyt rozległe, komórka uruchamia programowaną śmierć, czyli apoptozę. W innych przypadkach może dojść do katastrofy mitotycznej, kiedy komórka próbuje podzielić się mimo uszkodzonego DNA i ginie podczas kolejnych podziałów. Część komórek przechodzi również w stan trwałego zatrzymania podziałów, określany jako senescencja.

To właśnie dlatego bleomycyna jest tak skutecznym lekiem przeciwnowotworowym. Nie zakłóca jedynie funkcjonowania komórki, ale uszkadza najważniejszą strukturę odpowiedzialną za przekazywanie informacji genetycznej. Komórka nowotworowa może przez pewien czas próbować naprawiać uszkodzenia, jednak po przekroczeniu określonego progu aktywowane zostają mechanizmy prowadzące do jej eliminacji.

Paradoks bleomycyny polega jednak na tym, że jej potencjał biologiczny jest znacznie większy niż skuteczność obserwowana po klasycznym podaniu leku. Problemem nie jest bowiem zdolność niszczenia DNA, lecz ograniczona liczba cząsteczek, które są w stanie pokonać błonę komórkową. To właśnie rozwiązanie tego problemu stało się podstawą rozwoju elektrochemioterapii.

Elektrochemioterapia nie zmienia właściwości chemicznych bleomycyny ani nie wzmacnia jej działania na poziomie molekularnym. Krótkie impulsy elektryczne powodują jedynie odwracalne zwiększenie przepuszczalności błony komórkowej, dzięki czemu do wnętrza komórek może przedostać się wielokrotnie więcej cząsteczek leku. W efekcie znacznie większa liczba komórek nowotworowych osiąga stężenie bleomycyny wystarczające do nieodwracalnego uszkodzenia DNA, co tłumaczy wyjątkowo wysoką skuteczność elektrochemioterapii w leczeniu wielu nowotworów skóry i tkanek powierzchownych.

Skoro bleomycyna działa tak skutecznie, dlaczego potrzebna jest elektrochemioterapia?

Przez wiele lat największym problemem nie było samo działanie bleomycyny, ale właśnie jej ograniczone przenikanie przez błonę komórkową.

Rozwiązaniem okazała się elektroporacja.

Podczas elektrochemioterapii do guza przykładane są elektrody generujące bardzo krótkie impulsy elektryczne. Powodują one chwilowy wzrost przepuszczalności błon komórkowych i powstanie mikroskopijnych porów.

Pory pozostają otwarte tylko przez krótki czas, ale to wystarcza, aby do wnętrza komórek przedostało się wielokrotnie więcej bleomycyny niż byłoby to możliwe w warunkach naturalnych.

Po zakończeniu impulsów błona komórkowa odzyskuje swoje właściwości, natomiast bleomycyna pozostaje już wewnątrz komórki i może rozpocząć niszczenie DNA.

To właśnie dlatego elektrochemioterapia zwiększa skuteczność bleomycyny nawet kilkaset razy w porównaniu z podaniem samego leku.

Nie zmienia ona działania samej bleomycyny. Rozwiązuje jedynie największy problem, czyli jej dostarczenie do miejsca, w którym może działać.

Elektrochemioterapia to coś więcej niż transport leku

Zwiększone przenikanie bleomycyny do komórek jest najważniejszym mechanizmem działania ECT, ale nie jedynym.

Impulsy elektryczne wywołują również tzw. efekt naczyniowy. Dochodzi do przejściowego ograniczenia przepływu krwi w obrębie guza, co zmniejsza wypłukiwanie leku z leczonego miejsca i dodatkowo utrudnia przeżycie komórek nowotworowych.

Coraz więcej badań wskazuje także, że śmierć komórek po elektrochemioterapii może pobudzać układ odpornościowy do rozpoznawania antygenów nowotworowych. Oznacza to, że ECT nie działa wyłącznie mechanicznie i chemicznie, ale może również wspierać odpowiedź immunologiczną organizmu.

Zastosowanie elektrochemioterapii w weterynarii

Elektrochemioterapia znajduje coraz szersze zastosowanie w onkologii weterynaryjnej. Szczególnie dobrze sprawdza się w leczeniu nowotworów skóry i tkanki podskórnej oraz zmian zlokalizowanych w miejscach, gdzie wykonanie rozległej operacji byłoby trudne lub wiązałoby się z dużym okaleczeniem pacjenta.

Metoda wykorzystywana jest między innymi u psów i kotów z:

• mastocytomą,
• rakiem płaskonabłonkowym,
• mięsakami tkanek miękkich,
• wybranymi guzami skóry i tkanki podskórnej,
• miejscowymi wznowami nowotworów.

Elektrochemioterapia może być stosowana jako samodzielna metoda leczenia niewielkich zmian, jako uzupełnienie zabiegu chirurgicznego w przypadku niepełnych marginesów lub jako leczenie paliatywne poprawiające komfort życia pacjenta.

Nie zastępuje chirurgii ani klasycznej chemioterapii, ale stanowi niezwykle wartościowe uzupełnienie nowoczesnego leczenia onkologicznego.

Elektrochemioterapia w Moonvet

W Moonvet elektrochemioterapia jest jednym z elementów kompleksowego leczenia onkologicznego psów i kotów. Każdy przypadek oceniany jest indywidualnie z uwzględnieniem rodzaju nowotworu, jego lokalizacji, stopnia zaawansowania oraz możliwości zastosowania innych metod leczenia, takich jak chirurgia, chemioterapia czy radioterapia.

Naszym celem nie jest stosowanie ECT za wszelką cenę, lecz dobranie terapii, która daje pacjentowi największą szansę na skuteczne leczenie przy zachowaniu jak najlepszej jakości życia.

Jeżeli chcesz dowiedzieć się więcej o przebiegu elektrochemioterapii, wskazaniach do zabiegu oraz odpowiedziach na najczęściej zadawane pytania, odwiedź stronę elektrochemioterapia.pl. Natomiast informacje o leczeniu onkologicznym prowadzonym w Moonvet oraz możliwościach kwalifikacji pacjentów znajdziesz na stronie naszej przychodni.

Bleomycyna jest doskonałym przykładem tego, jak rozwiązania wypracowane przez naturę mogą znaleźć zastosowanie w nowoczesnej medycynie. Cząsteczka, która miliony lat temu pomagała bakterii przetrwać w glebie, dziś pozwala skutecznie leczyć nowotwory u ludzi i zwierząt. W połączeniu z elektrochemioterapią stała się jednym z najlepszych przykładów wykorzystania biologii, chemii i fizyki do tworzenia terapii, które jeszcze kilkanaście lat temu wydawały się niemożliwe.