Nowe metody leczenia FIP GS-441524

FIP – co to jest?

FIP (Feline infectious peritonitis) jest ogólnoustrojową, potencjalnie śmiertelną chorobą kotów, wywoływaną przez  kociego wirusa zapalenia otrzewnej (FIPV), który jest zmutowanym kocim koronawirusem (FCoV). Mutacja zachodzi najczęściej u kotów z obniżoną odpornością – większość kotów chorujących na FIP jest w wieku poniżej 1 roku życia, pochodzi ze środowiska o wysokim zagęszczeniu lub wielokrotnie miało styczność z koronawirusem (wielokrotna ekspozycja na infekcję zwiększa ryzyko mutacji).

FIP może występować w trzech formach: wysiękowej, bezwysiękowej oraz mieszanej. Oprócz objawów ogólnych (m.in. zmęczenie, brak apetytu), w formie wysiękowej obserwuje się lepki, żółty, gęsty płyn w jamie brzusznej oraz/lub w klatce piersiowej, natomiast w formie suchej – tworzenie się ziarniaków, mogących obejmować centralny układ nerwowy, gałkę oczną i narządy jamy brzusznej, bez występowania wysięku. Forma mieszana objawia się jednoczesnym występowaniem ww. objawów. Rezultatem uogólnionego stanu zapalnego jest niewydolność naciekanych narządów i gorączka niereagująca na antybiotyki.

Białko GS-441524

FIP uważano za chorobę wysoce śmiertelną, której leczenie polegało na łagodzeniu objawów. Jednak pojawienie się u ludzi chorób wirusowych skłoniło naukowców do badań nad lekami hamującymi replikację RNA wirusów. Jednym z najbardziej obiecujących leków z tej kategorii jest Remdesivir (GS-5734). Jako analog adenozyny, jest wykorzystywany przez wirusową polimerazę RNA, zastępując pierwotny nukleozyd, blokuje aktywność polimerazy i powoduje zakończenie syntezy łańcucha RNA, czego rezultatem jest zahamowanie replikacji wirusa.

Wykazano, że GS-5734 hamuje replikację zróżnicowanych wirusów RNA – m.in. wirusa Zespołu oddechowego Bliskiego Wschodu, Eboli, gorączki Lassa czy koronawirusów. Był on skuteczny także w zapobieganiu m.in. eksperymentalnej Eboli u małp rezus. To skłoniło do wstępnych badań nad GS-5734 i jego macierzystym nukleozydem GS-441524 przeciwko kociemu FIP. Zdecydowano się skoncentrować na mniej złożonym chemicznie GS-441524.  

Badanie farmakokinetyczne dowiodło, że u dwóch kotów, po upływie 24 godzin, po podaniu GS-441524 w iniekcji podskórnej lub dożylnej, jego poziom był trwały i skuteczny. Badanie powtórzono na grupie 10 kotów z indukowanym wysiękowym FIPV. Wykazało ono wysoką skuteczność GS-441524 w leczeniu eksperymentalnej formy choroby, a to otworzyło to drogę do badania terenowego.

Badanie zostało przeprowadzone przez dr  Nielsa Pedersena, na Uniwersytecie Kalifornijskim (UC), w Davis. W badaniu wzięło udział 31 kotów. Początkowo podawano GS-441524 w dawce 2mg/kg podskórnie co 24 godziny. Najkrótszy okres leczenia wyniósł 12 tygodni. W późniejszych etapach dawkę zwiększono do 4mg/kg. W ostatecznym efekcie cztery koty poddano eutanazji lub zmarły. Reakcja 26 kotów była zaskakująca: gorączka ustępowała w ciągu 12-36h, z jednoczesnym powrotem apetytu. Wysięk w jamie brzusznej zaczął ustępować około 10-14 dni po leczeniu, by w ciągu 1-2tygodni ustąpić całkowicie. Koty z płynem w klatce piersiowej trafiły do prywatnych lekarzy weterynarii, gdzie dokonano usunięcia płynu. Natomiast wysięk resztkowy w klatce piersiowej zanikał w ciągu 7 dni.

Wszystkie 26 kotów wróciło do zdrowia. 18 z nich, po 12 tygodniach nieprzerwanego leczenia, nie wymagało kontynuacji. 8 innych doznało nawrotu choroby w ciągu 3-84 dni (3 koty, które miały przerywane leczenie podstawowe oraz 5 wymagających przedłużonego leczenia). U 2/8 w nawrocie wystąpiła forma neurologiczna. Tylko u jednego kota zaobserwowano widoczny wysięk w jamie brzusznej. U wszystkich ośmiu podjęto decyzję o zwiększeniu dawki do 4mg/kg. Wszystkie zareagowały pozytywnie.

W sumie 25/26 kotów leczonych przez minimum 12 tygodni, osiągnęło trwałą remisję. Jeden z nich zmarł z powodu niezwiązanej z FIP choroby serca.

Skutkiem ubocznym iniekcji były bolesne zmiany w miejscu wstrzyknięcia. Nie określono, czy było to spowodowane reakcją na lek, czy rozcieńczalnik. Wystąpiły u 16 z 26 kotów, u 7/16 rozwinęły się do otwartych ran. Nie zaobserwowano innych nieprawidłowości.

Białko GC-376

Drugie, również obiecujące lekarstwo: GC-376, w badaniach eksperymentalnych, podawano w iniekcjach dwa razy dziennie. Młode kocięta, z nowszymi infekcjami dawały się wyleczyć po 12 tygodniach leczenia. Jednak dla kotów z formą suchą lub infekcją długotrwałą leczenie okazało się niewystarczające. Wykazuje również mniejszą skuteczność niż GS-441524: z 20 naturalnie zakażonych kotów i kociąt, 6 zostało stale wyleczonych oraz można było odstawić u nich leki.

Do skutków ubocznych zalicza się powstawanie owrzodzeń w miejscu iniekcji (u niektórych pacjentów) oraz zatrzymanie rozwoju zębów stałych, co skutkowało koniecznością usunięcia zębów mlecznych. Ponadto, GC-376 nie przenika bariery krew-mózg, nie jest więc przydatne w przypadku postaci nerwowej FIP.

Przeszkodą w skomercjalizowaniu leku dla zwierząt, jest wciąż wysokie zapotrzebowanie na leki przeciwwirusowe w medycynie ludzkiej. W maju 2020 roku remdesivir został dopuszczony do stosowania w ciężkich przypadkach COVID-19 w USA, następnie Wielkiej Brytanii, Indiach, Japonii, Tajwanie, UE i Australii. 22 października 2020 roku, FDA (Agencja Żywności i Leków) zatwierdziła preparat zawierający remdesiwir (Veklury) w USA do warunkowego stosowania (u pacjentów hospitalizowanych, powyżej 12 r.ż., o wadze większej niż 40kg. Dla pozostałych osób może być stosowany w trybie nadzwyczajnym). W Unii Europejskiej dopuszczone jest stosowanie leku u osób powyżej 12 roku życia, o wadze minimum 40kg, chorujących na zapalenie płuc i wymagających wspomagania tlenem. W USA dodatkowo dopuszczone jest podawanie remdesiwiru razem z baricitinibem u osób poniżej 2lat, hospitalizowanych i wymagających wspomagania tlenem.

Brak powszechnej dostępności dla zwierząt tego leku sprawia, że obecnie nie ma innej efektywnej metody przyczynowego leczenia FIP.

FIP Warriors

Opóźnienie lub niemożność uzyskania legalnego zatwierdzenia GS-441524 i wprowadzenia go na rynek, doprowadziło do rozkwitu czarnego runku, gdzie nie ma kontroli jakości substancji ani procesów technologicznych. Możliwość obecności toksyn, zanieczyszczeń i brak znajomości pochodzenia sprawia, że mimo desperacji właścicieli, używanie substancji z czarnego rynku zazwyczaj jest odradzane. Pomimo tego, organizacje takie jak FIP Warriors działają w każdym kraju na świecie, pomagając właścicielom zdobyć fundusze, sprowadzając leki i szerząc wiedzę na temat FIP.

Lek.wet. Patrycja Kopińska

Piśmiennictwo:

 „Efficacy and safety of the nucleoside analog GS-441524 for treatment of cats with naturally occurring feline infectious peritonitis”  dr Niels Pedersen
https://veterinarypartner.vin.com/default.aspx?pid=19239&id=4951549
https://www.nature.com/articles/s41598-021-84754-0
Stephens B (18 April 2020). „The Story of Remdesivir”. The New York Times. p. A23. Retrieved 11 May 2020.
FDA News Release, Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Issues Emergency Use Authorization for Potential COVID-19 Treatment, 
FDA Approves First Treatment for COVID-19, Agencja Żywności i Leków USA (FDA), 22 października 2020 [dostęp 2020-12-18].